本报讯 近日，食品科学与工程学院梁兴国教授团队在核酸领域顶级刊物 Nucleic Acid Research 上 刊 登 了 题为“Nonalternating purine pyrimidine sequences can form stable left-handed DNA duplex by strong topological constraint”（非嘌呤嘧啶交替序列可以在强拓扑限制下形成左手双螺旋 DNA）的研究论文。该研究利用自主开发的单链 DNA 环化以及两条互补的单链 DNA杂交形成左手双螺旋的技术，详细研究了普通 DNA 序列形成左螺旋 DNA 的情况，并得出了“任何序列都可以形成稳定左螺旋 DNA”这一打破传统认知的结论。
早在上世纪 70 年代，以 Alexander Rich 为代表的科学家就发现并确认了左螺旋 DNA（Z-DNA）的存在，但由于 只 有 d(CG)n 这 种 嘌 呤 和 嘧 啶 交 替（APP）的序列在高盐浓度、化学修饰或较强的负超螺旋等特殊条件下会形成左螺旋 DNA，其普遍的生物学意义一直受到质疑。科学家们对于普通的 DNA 序列是否会形成左螺旋 DNA 有各种猜测，但一直没有直接的技术手段进行研究。同时，学界对于在体内 APP 序列会形成Z-DNA 的本质也缺乏足够的认识。
近五年来，梁兴国教授团队在 DNA和 RNA 环化以及构建生理条件下稳定左螺旋 DNA 方面取得了重大突破。本研究就是在这些成果的基础上进行探索，回答了困扰多年的“左螺旋 DNA 形成的本质”这一基础科学问题，也为解释分子进化过程中为什么选择了 D-ribose和 D-deoxyribose（D 构型的核糖和 D构型的脱氧核糖）提供了重要线索。
本研究通过特异性抗体结合、熔点测定、酶切以及反映分子手性特征的圆二色性色谱（CD）分析发现，在拓扑限制下普通的序列会形成同 APP 序列这种特殊序列同样稳定的左螺旋 DNA，普通序列左螺旋的 CD 色谱（表示物质对于各种波长的左旋光和右旋光吸收程度的差异）完全不同于 APP 序列。
研究成果提示，在转录过程中产生的较高强度负超螺旋可能通过形成左螺旋 DNA 的方式得以暂时缓解，以避免易于造成损伤的较长单链 DNA 形成。而2021 年 11 月在 Cell 杂志发表的（题为“Z-form extracellular DNA is a structural component of the bacterial biofilm matrix”的研究表明，细菌会在其表面利用左螺旋 Z-DNA 形成生物被膜，使细菌产生脱氧核酸酶抗性，为解决或预防生物被膜介导的疾病 / 感染提供了新思路。结合 本 研 究 的 发 现 可 以 判 断，这 些 胞 外Z-DNA 应该主要由非 APP 序列形成，说明左螺旋 DNA 可能在自然界普遍存在。这让人们再一次认识到，生命会利用一切可能来进行自我保护并提高生存竞争力。在本研究的基础上，团队有望进一步认识左螺旋 DNA 的形成机制、左螺旋 DNA 特异性结合蛋白的作用机理以及开发治疗 Z-DNA 相关疾病的药物等。
该研究由中国海洋大学和青岛海洋科学与技术试点国家实验室合作完成，得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金和青岛市高校共建基础发展基金等项目的资助。
（李琳 朱尚清）